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细胞如何应对复制压力?原来ATAD5具双重作用!

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发布时间:2019/12/27 9:16:21

DNA存储了生命现象所需的所有信息,而细胞通过DNA复制和细胞分裂将自身的遗传信息传递给两个子细胞。在DNA复制过程中,来自细胞外和细胞内因素引起的复制压力可能导致DNA复制的停滞或者终止。如果细胞不能适当应对这种风险,就会发生染色体断裂和重排,从而导致基因组不稳定。这有助于解释为什么DNA复制压力是导致癌症发展的主要因素之一。

尽管许多DNA修复蛋白在压力条件下起着保护和重启停滞的复制过程的作用,但目前尚不清楚:在DNA复制中起真正作用的复制体(replisome)蛋白是如何与这些蛋白相互作用、进行细胞通讯以确保忠实的DNA复制。

在韩国Ulsan国立科学技术研究院(UNIST)基础科学研究所(IBS)的基因组完整性研究中心主任Kyungjae Myung和Lee Kyoo-young Lee博士的带领下,韩国研究人员揭示了ATAD5除了已知具有防止这种压力的功能外,它还能应对复制压力。尽管已知ATAD5作为肿瘤抑制因子具有维持基因组稳定性和抑制肿瘤发生的作用,但是尚不清楚复制调节蛋白是否也参与复制应激反应。Myung主任解释说:“我们已经确定了复制应激注册送体验金的网址的基本机制,这是导致癌症的主要原因。希望我们的工作将有助于癌症治疗的发展。”
 

Kyungjae Myung研究小组发现,ATAD5通过从DNA上去除环状PCNA来调节PCNA功能、确保复制循环的完整结束,PCNA是DNA聚合酶δ的辅助蛋白,作用是确保聚合酶能持续合成且在工作过程中不会从模板上脱落。ATAD5缺失的细胞表现出复制压力的特征——例如复制速度慢。尽管ATAD5缺失引起的这些细胞反应可能是由于ATAD5对PCNA的调节活性,但研究人员推测ATAD5可能在抵抗复制压力方面具有其他作用。 ATAD5蛋白本身在DNA复制过程中起着重要作用,因此实验中减少细胞中ATAD5的量会导致许多与正常DNA复制相关的异常。因为在DNA复制过程中也会产生复制压力,所以区分ATAD5缺乏对复制压力和常规DNA复制过程的影响至关重要。

为了克服这个问题,研究人员设计了一种实验方法,在复制压力开始时诱导ATAD5缺失。研究发现,当ATAD5水平降低时,细胞将无法恢复由于复制压力而停滞的DNA复制,还会增加基因组的不稳定性,例如细胞内染色体断裂、小鼠血液中的微核化网织红细胞。这意味着ATAD5能够在复制压力下恢复DNA复制而有助于维持基因组稳定性。

此后,他们进行实验以阐明ATAD5重新启动DNA复制的分子机制。已知RAD51对因复制压力而停滞的复制位点的结构变化和稳定性起关键作用。研究人员发现,ATAD5通过直接的蛋白质-蛋白质相互作用而促进RAD51募集到停滞的复制位点周围。

此外,研究人员还报告说,ATAD5卸载PCNA是有效征募RAD51的先决条件。这些表明,从RAD51募集开始并导致结构变化,断裂和最终复制重启的一系列过程均受ATAD5的调控。这些发现突出表明,ATAD5在维持基因组稳定性方面的作用超出了其在正常DNA复制过程中卸载PCNA的作用。这项研究的作者Su Hyung Park博士指出:“在许多癌细胞中经常发现ATAD5基因的突变。这项研究有助于理解ATAD5突变导致肿瘤形成的原因。”

复制压力可能是由细胞外来源(如致癌基因和化学物质)引起的。但是,最近的研究表明,细胞内源性因素,例如DNA特异性结构或特定蛋白的异常功能,也可能引起复制压力。这项研究有助于进一步深入理解细胞应对复制压力的初始反应,还提供了一种新的概念性进展,即蛋白质可以在注册送体验金的网址复制压力中发挥双重作用:先发制人的预防和复制压力的解决。这项研究的通讯作者Kyoo-young Lee博士说:“将来,我们将研究内部因素如何导致复制压力,以及细胞如何选择性地识别并应对不同的压力源。”

 

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